人血清白蛋白—聚己内酯纳米药物载体的合成、表征及体内外抗肿瘤活性研究

【摘要】人血清白蛋白(HSA)是血液中各种疏水性分子的天然载体,以其无毒、无免疫原性、组织相容性好等优点成为药物输送领域的研究热点。白蛋白纳米颗粒能通过EPR效应靶向输送至肿瘤组织,同时血管上皮细胞及众多肿瘤细胞表面表达有白蛋白受体,能进一步提高白蛋白在肿瘤组织及细胞内的富集。阿霉素(Doxorubicin)是一种蒽环类广谱抗肿瘤药物,对多种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用,临床上用于治疗乳腺癌、肺癌、卵巢癌等,但治疗过程会产生心肌毒性等毒副作用,选择合适的药物输送体系以减小抗肿瘤药物的毒副作用成为当今研究的重点。本文以重组人血清白蛋白、聚己内酯为材料,通过二硫键相连合成新型可降解聚合物rHSA-SS-PCL,在水中能自组装形成80nm左右的胶束。实验发现,胶束中的二硫键在DTT等还原剂作用下会被打开,具有一定的还原响应。将该胶束用于阿霉素的载药,当投料比为10%时,载药效率为88.82%,载药量为8.16%。rHSA-SS-PCL/DOX对Bcap37、A549、HepG2等肿瘤细胞都具有一定的抑制作用。在受体SPARC介导下,rHSA-SS-PCL/DOX比PEG-PCL/DOX能较快进入细胞,且首先进入溶酶体。体内实验发现,rHSA-SS-PCL/DOX具有一定的肿瘤靶向性,且进入肝脏等组织的药物能很快被降解清除排出体外,减小对机体的损伤。人乳腺癌细胞Bcap37荷瘤裸鼠的抑瘤实验中发现,在相同的剂量下,rHSA-SS-PCL/DOX具有与阿霉素溶液相当的抑瘤效果(抑瘤率分别为57.64%、54.87%),好于PEG-PCL/DOX(抑瘤率为35.11%)。另外,无论是给药过程小鼠的体重变化还是治疗结束后心脏组织的病理切片,都表明rHSA-SS-PCL胶束能显著减小阿霉素的毒副作用。将rHSA-SS-PCL胶束通过PEG化学法修饰或与PEG-PCL制备混合胶束的物理法修饰,都能在一定程度上延长其在小鼠体内的循环时间。
【作者】商宏华；
【导师】申有青；隋梅花；唐建斌；
【作者基本信息】浙江大学，生物化工，2013，硕士
【关键词】人血清白蛋白；聚己内酯；纳米胶束；阿霉素；抑瘤；

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