与老年性痴呆相关基因TREM2的转录调控研究

【摘要】作为衰老过程中一个重要的特点,神经炎症与多种神经退行性疾病密切相关,特别是老年痴呆症(Alzheimer’sDisease,AD)。TREM2(Triggeringreceptorexpressedonmyeloidcells2)是最近通过全基因组关联研究(Genome-WideAssociationStudies,GWAS)鉴定出的AD风险基因。研究表明：TREM2在脑内主要参与小胶质细胞对凋亡神经元等的内吞作用,同时抑制脑内炎症反应的扩大。大量的人群基因测序显示TREM2基因突变与多种神经退行性疾病存在相关性,提示可能是TREM2功能异常导致脑内炎症稳态失调,进而引起神经退行性疾病的发生。而TREM2的转录调控异常极有可能参与这些神经炎症密切相关的神经退行性疾病的发生与发展中。本研究主要侧重于TREM2基因转录水平调控研究,我们发现：细菌脂多糖(Lipopolysaccharides,LPS)和p-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)刺激均可以导致TREM2的mRNA水平显著下降；而NF-kB的抑制剂处理则可以逆转LPS处理引起的TREM2表达的下调。我们通过序列分析、点突变以及荧光素酶活性分析鉴定了该基因转录活性所必需的最小启动子区以及位于TREM2启动子区上的NF-κB结合位点。此外,我们进行了针对TREM2靶基因的小分子化合物的筛选工作,为接下来在AD小鼠模型上验证药物的作用打下了基础。最后,我们对脑组织中TREM2的细胞特异表达进行了探索,并发现DNA甲基化修饰可能参与了TREM2基因的细胞特异性表达调控,暗示表观遗传修饰可能与AD发病存在联系。总之,我们发现了一些引起TREM2转录下调的病理因素,并初步证明了NF-κB这一转录因子对TREM2的转录调控作用,筛选了能够特异诱导TREM2表达的小分子化合物,为下一步深入探讨TREM2的转录调控打下坚实基础,同时也为AD治疗提供了新的思路。
【作者】牟鹏飞；
【导师】陈小芬；
【作者基本信息】厦门大学，微生物学，2014，硕士
【关键词】TREM2；Aβ；转录调控；NF-κB；细菌脂多糖；

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