SAHA通过抑制NF-κB信号通路影响树突状细胞成熟及功能

【摘要】背景：组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histonedeacetylaseinhibitor,HDACI)作为一类新型抗肿瘤药物已被大家熟知,然而,随着研究的深入,人们发现其还能被用于治疗多种非肿瘤性疾病,如炎症、自身免疫性疾病、器官移植排斥等。SAHA(suberoylanilidehydroxamicacid)是目前研究得最多、最深入的一种HDACIs,它能够有效抑制Ⅰ型和Ⅱ型HDACS.促使乙酰化组蛋白增加、导致肿瘤细胞的转录过程出现异常,进而诱导肿瘤细胞周期停滞、分化乃至凋亡。目前,人们对于SAHA的研究多局限于其抗肿瘤领域,而对其在免疫调节方面尤其是移植免疫领域的调节作用还了解甚少。探讨SAHA在免疫调节方面的作用有助于我们更好的应用次药并充分挖掘其抗肿瘤和免疫调节双重作用,为临床治疗移植排斥、移植物抗宿主病(graft-versus-hostdisease,GVHD)等疾病奠定基础。目的：探讨SAHA对人体外周血单个核细胞(PBMC)来源树突状细胞分化、成熟及功能的影响,并研究其潜在作用机制,为将其应用于临床治疗器官移植排斥以及GVHD等疾病提供实验依据。方法：PBMC来自健康志愿者外周血,分配至3个培养组,各组PBMC经贴壁处理后培养于含100ng/mlhGM-CSF、500U/mlhIL-4的淋巴细胞完全培养基中,隔天半定量换液并补充足量细胞因子,细胞培养至第6天,用脂多糖(LPS)刺激经SAHA处理(LPS+SAHA组)和未经处理(LPS组)的DC,另一未处理组设为对照组(无LPS,无SAHA)。细胞培养期间,倒置显微镜下观察各组细胞的形态学变化。细胞培养至8d收获细胞。流式细胞仪检测各组DC表面抗原的表达情况；采用混合淋巴细胞培养法(MLC)观察各组DC对同种异体淋巴细胞的刺激作用；电泳迁移率实验(EMSA)检测SAHA对DCNF-κB信号通路活化的影响。结果：单用LPS刺激(LPS组)成熟的DC体积明显增大、细胞悬浮并大量聚集、形态不规则,有明显“树突状”改变,而加用SAHA处理(LPS+SAHA组)的DC虽大多悬浮,但体积未明显增大,并无明显“树突状”突起。经LPS+SAHA处理的DC的表面抗原CD80、CD83、HLA-DR的表达量均低于LPS组和对照组(无LPS,无SAHA),差别有统计学意义(P<0.01)。经SAHA(100nM)+LPS处理的DC刺激同种异体淋巴细胞增殖的能力明显低于LPS组和对照组(无LPS,无SAHA),差别有显著意义(P<0.05)。EMSA检测结果提示,经过SAHA处理后,NF-κB的活性显著下降,并且明显低于LPS组和对照组(无LPS,无SAHA)。结论：SAHA影响了DC的成熟过程,降低了DC表面抗原的表达,并减弱了DC刺激异基因T淋巴细胞活化的能力,在此过程中,NF-kB活化受阻,说明SAHA对DC功能的影响可能与阻断NF-kB信号通路相关。
【作者】符明明；
【导师】张可杰；
【作者基本信息】厦门大学，内科学，2014，硕士
【关键词】SAHA；组蛋白去乙酰化酶抑制剂；树突状细胞；NF-κB；移植物抗宿主病；

【参考文献】
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