MTHFR基因C677T多态性与大肠癌中P-gp表达的相关性

【摘要】目的：大肠癌是我国常见的消化道恶性肿瘤,其发病率逐年上升,且发病年龄有年轻化趋势。当今,手术和化疗仍然是治疗大肠癌的主要手段；而对于失去手术机会的晚期大肠癌患者来说,化疗可能是唯一手段。但是临床治疗效果仍不十分满意,给患者带来了巨大经济负担和痛苦；近年来研究证实：多药耐药基因(MDR-1)表达产物P-糖蛋白(P-gp)是造成大肠癌化疗失败和早期复发的主要原因,是形成化疗耐药性的物质基础；因此研究大肠癌组织中P-gp的表达与其临床病理学特征之间的关系有十分重要的临床意义。另外,目前报道了几种亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因的单核苷酸多态性(SNP),其中一种SNP存在于密码子677C→T,与大肠癌关系密切。我们试图通过研究确定亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因C677T多态性与该患者大肠癌组织中多药耐药基因(MDR-1)产物P-gp表达之间的关系,阐明MTHFR基因C677T多态性与大肠癌化疗敏感性最关键的因素P-gp之间的关系,从而为临床找到能早期预测大肠癌化疗疗效的指标提供可能,以便为患者提供更合理的化疗方案。方法：用免疫组织化学方法(S-P)检测68例患者大肠癌组织中P-gp的表达情况,并分析其与大肠癌各临床病理学特征(包括大肠癌的分化程度、有无淋巴结转移,Duke’s分期)的关系,探讨P-gp在大肠癌发展中作用。同时我们抽取所有68例大肠癌患者术后、化疗前外周静脉抗凝血2ml,-80℃保存,用血液基因组DNA提取试剂盒提取外周静脉血白细胞DNA,然后用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析技术检测68例患者MTHFR基因C677T基因型。并分析MTHFR基因C677T基因型与P-gp表达之间的关系。结果：PCR-RFLP分析技术结果显示：68例大肠癌患者中,29例(42.6%)为MTHFRC677TC/T基因型；27例(39.7%)为MTHFRC677TC/C基因型；12例(17.6%)为MTHFRC677TT/T基因型。免疫组化结果显示：68例大肠癌患者中,P-gp表达阳性的32例,阳性表达率为47.1%(32/68)；且P-gp的表达与大肠癌的分化程度、淋巴结是否转移以及Duke’s分期均无相关性(p>0.05)。其中,29例MTHFRC677TC/T基因型患者中,P-gp表达阳性的17例,阳性表达率为58.6%(17/29)；27例MTHFRC677TC/C基因型患者中,P-gp表达阳性的14例,阳性表达率为51.9%(14/27)；12例MTHFRC677TT/T基因型患者中,P-gp表达阳性的1例,阳性表达率为8.3%(1/12)。所检测的68例大肠癌患者中,MTHFRC677TT/T基因型患者的P-gp的阳性表达率(8.3%)显著低于MTHFRC677TC/T基因型患者的58.6%(χ2=8.715,p=0.003),同样显著低于MTHFRC677TC/C基因型患者的51.9%(χ2=6.647,p=0.01),而MTHFRC677TC/T基因型患者与MTHFRC677TC/C基因型患者之间P-gp的阳性表达率无统计学意义(χ2=0.259,p=0.611)。结论：1.P-gp的表达与大肠癌的分化程度、淋巴结转移情况及Duke’s分期均无关,提示P-gp在大肠癌中的表达可能与其发展无关,表达可能具有先天性。2.MTHFRC677TT/T基因型与大肠癌组织中P-gp的表达呈负相关,因此检测大肠癌患者MTHFRC677T基因型可以预知该患者对化疗的敏感性。MTHFRC677TT/T基因型患者可能对化疗敏感,可能成为早期预测大肠癌化疗疗效的指标。
【作者】李旭强；
【导师】郑纪宁；
【作者基本信息】承德医学院，病理学与病理生理学，2011，硕士
【关键词】MTHFR；P-糖蛋白(P-gp)；大肠癌；免疫组织化学；基因多态性；

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