恩度与肿瘤微血管正常化时间窗观察联合顺铂治疗肺癌实验研究

【摘要】目的：观察恩度治疗Lewis肺癌小鼠在不同时间肿瘤微血管、周细胞成熟度、乏氧标志物变化，寻找恩度给药后肿瘤微血管正常化时间窗；了解恩度作用后微血管正常化时间窗联合顺铂治疗肺癌的效果，探索恩度联合顺铂的最佳用药时间。方法：1、恩度与肿瘤微血管正常化时间窗观察：（1）建立C57BL/6小鼠Lewis移植瘤模型，随机分2组，每组20只：恩度组（Endostar20mg/kg/d,d1-12）、对照组（NS0.2ml/kg/d,d1-12），分别于治疗d2、d5、d8、d12各处死小鼠5只；（2）免疫组织化学染色、实时荧光定量PCR及ELISA观察肿瘤微血管密度、周细胞成熟度、乏氧标志物变化。2、恩度作用微血管正常化时间窗联合顺铂对疗效影响：（1）将30只形成Lewis肺癌皮下移植瘤的小鼠随机分6组，每组5只，分为：对照组（NS0.2ml/d，d1-12）、Endostar组（Endostar20mg/kg/d，d1-12）、顺铂(DDP)组（DDP3mg/kg/d，d1-4）、Endostar+DDP(d1-4)组（Endostar20mg/kg/d，d1-12+DDP3mg/kg/d，d1-4）、Endostar+DDP(d5-8)组（Endostar20mg/kg/d，d1-12+DDP3mg/kg/d，d5-8）、Endostar+DDP(d9-12)组（Endostar20mg/kg/d，d1-12+DDP3mg/kg/d，d9-12）。（2）测量肿瘤体积变化，绘制肿瘤生长曲线，计算抑瘤率；HE染色、免疫组化、免疫荧光及ELISA观察移植瘤坏死、肺转移、肿瘤微血管密度、凋亡指标变化。结果：1、恩度与肿瘤微血管正常化时间窗观察：（1）肿瘤微血管密度：Endostar组棕黄色区不连续、中断，CD34表达减少，d5、d8、d12与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05)；（2）周细胞成熟度：Endostar组在d5、d8时，RGS5表达降低，与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05)，此后RGS5表达升高，与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05)；（3）乏氧指标：肿瘤组织中CA9、HIF-1α的表达一致，Endostar组两指标在给药后d5和d8表达降低，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)，d12升高，与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)；（4）各指标间的相关性分析：MVD、RGS5、CA9、HIF-1α间存在正相关关系(相关系数0<r<1，P<0.05)。2、恩度作用微血管正常化时间窗联合顺铂对疗效影响：（1）体积变化及抑瘤率：Endostar+DDP(d5-8)组肿瘤生长较慢，抑瘤率较高，与其他各组比，差异有统计学意义(P<0.05)；（2）肿瘤组织坏死情况：Endostar+DDP(d5-8)组坏死明显，NS组坏死较少；（3）肺组织转移情况：除Endostar+DDP(d5-8)组外，其它组均可见肿瘤肺转移，以NS组明显，肿瘤在肺部呈浸润性生长，可见少量正常肺组织；（4）微血管变化：治疗后肿瘤微血管密度在Endostar+DDP(d5-8)组较低，与他各组比较差异有统计学意义(P<0.05)；（5）Survivin表达变化：治疗后survivin在Endostar+DDP(d5-8)组表达较低，与其余各组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论：1、恩度作用Lewis肺癌小鼠，可抑制肿瘤微血管及RGS5表达，d5-8肿瘤微血管产生一个短暂趋于正常化时间窗，该时间窗内肿瘤细胞乏氧改善。2、恩度、顺铂联合治疗Lewis肺癌小鼠，不同用药时间可影响疗效，当恩度使肿瘤微血管趋于正常化时给予顺铂，可取得较好效果。
【作者】赵朝芬；
【导师】文世民；
【作者基本信息】川北医学院，肿瘤学，2014，硕士
【关键词】恩度；顺铂；微血管正常化时间窗；

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