p53对PA28γ基因转录调控的影响

【摘要】肿瘤抑制因子p53主要作为转录因子发挥作用。野生型p53在正常细胞中表达低。当细胞遭受DNA损伤、缺氧等胁迫时,细胞中的p53蛋白将会积累并被激活,调控其靶基因的转录,促使细胞周期停滞、凋亡或衰老。PA28γ(又叫REGγ,11Sγ,PSME3)是20S蛋白酶体的激活因子之一,可以和20S蛋白酶体结合,激活其不依赖ATP和泛素的蛋白质降解途径。另外,PA28γ可以促进MDM2介导的P53的单泛素化和/或多泛素化,从而导致p53的核输出和/或降解。PA28γ在DNA损伤修复、细胞增殖、癌变、神经退行性疾病等多种生理、病理过程中发挥重要作用。但是,该基因的表达调控机制尚不清楚。为了阐明该基因的转录调控机制,本文对PA28γ基因的转录起始位点、启动子及其转录调控了进行研究。本文利用RLM-RACE(RNA连接酶介导的cDNA末端快速克隆)的方法,确定了PA28γ基因的转录起始位点。用荧光素酶实验分析显示PA28γ基因的基本启动子在-193到+16区域。通过生物信息学分析,发现在PA28γ基因的启动子上有三个p53应答元件(即,p53蛋白结合位点)。染色质免疫共沉淀和生物素亲和沉淀分析实验都证实p53蛋白可以结合到这些p53应答元件上。荧光素酶分析和Western印迹等实验结果表明,过表达p53可以增强PA28γ基因的启动子活性并上调PA28γ基因的表达,而干扰p53基因则抑制PA28γ基因的启动子活性和表达。而且,P53刺激的PA28γ转录能够被PA28γ自身所抑制。这些结果说明P53和PA28γ能形成一个负反馈调节环,维持P53和PA28γ在细胞内的平衡。本文的研究结果不仅初步阐明了PA28y基因转录调控机制,而且有助于增进人们对p53功能的认识。
【作者】万振兴；
【导师】周建林；
【作者基本信息】湖南师范大学，生物化学与分子生物学，2014，硕士
【关键词】PA28γ；P53；启动子；转录调节；负反馈调节；

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