我国创新药物临床试验现状及风险管理评价体系研究

【摘要】目的：提升创新药物临床试验质量,促进我国药物自主研发是顺应我国经济社会发展、建立创新型国家的必然要求。目前,我国临床试验机构对创新药物临床试验过程中的风险把控能力较弱,本研究旨在通过分析研究我国药物临床试验机构创新药物试验的现状和存在问题,借鉴国际组织和发达国家有关法律法规,建立一套符合我国国情的药物临床试验机构创新药物风险管理评价体系,为降低创新药物临床研究可能出现的风险,提高我国创新药物临床研究质量提供多角度的科学依据。方法：1.文献分析和比较研究：本研究系统查阅国内外创新药物临床试验法律法规和技术文件,并通过对我国和美国及ICH等国际组织药物临床试验法规及监管体系进行系统分析比较,以发现国内外药物临床试验在规范管理和监督上的异同点,并对其进行了总结和借鉴。2.问卷调查和专家咨询：本研究根据文献法规资料查阅及专家访谈的结果设计了《药物临床试验机构创新药物风险管理评价体系咨询问卷》,对30名从事药理学、药物分析、临床医学、医院行政管理、生物统计、药物注册等相关专业领域专家进行了问卷调查,并对调查结果进行了分析。3.综合评价：本研究首先在文献复习和专家访谈的基础上,初步拟定我国药物临床试验机构创新药物试验风险管理综合评价维度和指标集,通过电子邮件和信件等方式,向30名相关领域专家进行两轮专家咨询,最终确定各指标和权重分配方案,并对各级指标进行量化和赋值,最后采用综合评分法建立综合评价模型。随机抽取国内10家医院,应用本研究的综合评价模型对其创新药物临床试验情况进行实证研究,同时采用两种传统综合评价方法加权秩和比法和加权TOPSIS法对10家医院进行综合评价,并对三种方法的评价结果进行相似性检验。4.数据处理和统计分析方法：调查问卷均录入到EXCEL表中进行数据核查。对问卷结果进行统计描述和统计推断,并分析专家的权威程度、专家意见的协调系数等。结果：1.本研究对我国创新药物临床试验现状进行了全面的调查,全国73家医院共完成1929项创新药物临床试验。从调查结果可以看出,目前我国创新药物临床试验按照地域划分；主要集中在北京(512项)、上海(259项)、广东(249项)、浙江(185项)等经济发达省市的综合性三甲医院；按照药品注册分类,主要为化学药品(1379项,71.5%),而我国传统中药完成数量较少(120项,6.2%)；按照系统分类,主要为抗感染(318项,16.5%)、抗肿瘤(372项,19.3%)、心血管系统(254项,13.2%)、内分泌系统(187项,9.7%)和呼吸系统(165项,8.6%)药物,而泌尿系统(39项,2.0%)和免疫系统(40项,2.1%)等创新药物研究相对较少；按照试验分期,主要为III期临床试验(959项,49.7%)。调查显示我国各医疗机构伦理委员会对创新药物临床试验伦理审查相当重视,有1474项试验(占76.4%)伦理委员会通过多种方式进行了跟踪审查。有760项试验(占39.4%)为多中心试验,其中国内多中心试验和国际多中心试验各占一半比例,有35%左右创新药物临床试验申办方为外资企业,而配备药物临床研究协调员的创新药物试验只占到22.6%。此外,只有22%的临床试验使用了电子病历报告表,临床试验信息化程度还较低。在对创新药物临床试验负责人的调查中,基本上都具有高级职称,52.5%的负责人具有博士学历,79.5%的负责人曾经有过创新药物临床试验的经验。2.通过对美国等发达国家和国际组织创新药物临床试验监管体系和法律法规的研究可知,美国及日本、欧盟等临床试验监管有关的法律条款具有较高的法律地位,我国药物临床试验GCP法规法律地位较低,限制了相关部门对我国药物临床试验的监管。在记录的规范化管理方面,美国等ICH国家特别重视对数据的收集、记录和文档资料保存的规范化,我国缺少试验数据及电子记录等法规。对于伦理委员会,美国联邦法典有具体监管条款(21CFR56,106.3)对其职责、组成等进行了规定,而我国法规缺少对伦理委员会监管可操作性的条款。随着临床试验走向国际化,美国食品药品监督管理局(FDA)也接受在美国境外进行的临床试验的数据资料,而我国法规在此方面规定缺少相应的灵活性,不利于国际多中心项目在我国的开展。3.本研究对药物临床试验机构检查资料会审结果进行了分析,归纳总结了药物临床试验存在的一些问题。其中机构出现的问题主要存在于质量保证体系方面(占42.5%),包括质量保证SOP未及时修订,可操作性不强,质控质保体系不完整等。伦理委员会出现的问题主要存在于伦理审查制度和SOP方面(13.4%),其可操作性不强,此外在伦理审查记录(11.9%)方面和成员资质(含成员组成)方面(12.7%),存在问题也较多,主要为伦理审查缺乏相关记录,研究成员无相关资质,研究人员组成也不符合GCP要求等。专业存在问题主要集中在临床试验研究人员方面(34.3%),包括研究人员无相关研究资质,缺乏临床研究经历等。试验项目存在问题中最多的是试验记录(75.4%),主要表现在试验记录不及时、不准确,试验记录修改不规范等。4.本研究通过文献查阅和专家访谈,初步构建了药物临床试验机构创新药物风险管理评价体系维度结构指标集,再通过两轮专家咨询对指标集进行了相应修改,构建了一套包括4个一级指标(试验组织管理风险、试验方案管理风险、质量保证体系风险、试验过程管理风险)、16个二级指标(分别是机构管理风险、伦理委员会管理风险、研究者管理风险、受试者管理风险、试验专业管理风险、归档资料管理风险、临床前研究资料风险、方案设计风险、伦理审查风险、机构与专业质量保证体系风险、申办方质量保证体系风险、试验实施风险、试验记录管理风险、数据统计与分析风险、试验用药管理风险、不良反应风险)和98个三级指标的综合评价指标集。再利用文献查阅和专家访谈,结合自身工作经验,提出各指标权重方案后进行了两轮专家咨询,根据专家意见最终确定了各个指标的权重方案,四个一级指标权重系数均为0.25,并对各级指标进行量化和赋值,最终构建了综合评价指标体系和综合评分评价模型。第一轮和第二轮专家咨询均有30名专家参加,所有专家熟悉程度系数、判断系数和权威程度系数均在0.7以上,专家权威程度较高。各级指标的专家意见协调系数均在0.6以上,差异具有统计学意义,专家意见协调程度较好。经过实证研究发现,被调查的10家三甲医院,用本研究构建的综合评价模型评价后的排名情况是：I、G、H、J、E、F、B、D、A、C；用加权秩和比法评价后的排名情况是：I、J、G、H、B、E、C、F、A、D；用加权TOPSIS法评价后的排名情况是：I、G、H、J、D、C、B、E、F、A。将本研究的评价模型与加权秩和比法和加权TOPSIS法排序结果进行相关分析,相关系数分别为0.830、0.733,3种综合评价方法的排名结果呈正相关,验证了本研究评价模型的科学性和可行性。结论：1.本研究对我国创新药物临床试验现状和问题进行了调查发现,我国创新药物临床试验水平有了明显提升,全国已有19个省市开展了创新药物临床试验,创新药物试验数量明显增多,绝大部分机构设立了独立的伦理委员会并进行了跟踪审查。但是调查也发现,我国创新药物试验存在品种较少、中药品种匮乏、水平层次不齐、信息化程度较低、地域差异明显等问题。此外,机构存在的问题主要在质量管理体系、人员资质等软件层面上,试验的设备设施等硬件层面则问题较少,从而导致在试验项目上,大部分的机构均有试验记录不规范的问题等。因此,迫切需要建立一套符合我国国情的药物临床试验机构创新药物风险管理评价体系,以降低创新药物临床研究可能出现的风险,来指导规范我国创新药物临床试验研究。2.本研究对通过将我国药物临床试验监管体系、法律法规与美国联邦法典、ICH和WHO指导原则中相关条款进行比较,比较结果显示我国相关法规与发达国家和组织法规基本原则和主要内容基本相同,甚至在某些细节规定上(如记录保存时间方面等)要求更高,但是在在临床试验监管有关的法律地位、数据的收集、记录和文档资料保存的规范化,以及伦理委员会职责、组成等方面规定还存在一定差距,值得我国学习与借鉴。3.本研究通过查阅国内外药物临床试验质量管理规范法规和文献资料,结合专家访谈,提出了评价初始指标集,并经过两轮专家咨询,最终构建了我国药物临床试验机构创新药物风险管理评价指标体系和基于综合评分法的综合评价模型。随机抽取10家医院进行实证研究,运用本研究的评价模型,同时采用加权秩和比法和加权TOPSIS法两种传统综合评价方法其进行评价,结果显示三种综合评价方法的排名结果呈正相关。说明本研究构建的评价指标体系与综合评价模型,通过实证研究验证了指标体系与综合评价模型的科学性和可行性。创新点：1.首次对我国药物临床试验机构创新药物临床试验现状进行了系统的分析和研究,有利于了解我国创新药物临床试验优势和存在的问题；2.首次系统分析了我国与发达国家、相关国际组织的创新药物临床试验法律法规体系,为我国创新药物风险管理评价体系构建提出了参考；3.首次构建了我国药物临床试验机构创新药物临床试验风险管理评价体系,实证研究验证了此评价体系的科学性和可行性；4.首次采用文献分析、现状研究、比较研究、专家咨询、综合评价等方法相结合的方式来构建我国创新药物临床试验风险管理评价体系,专家涉及领域广,代表性和权威程度较高。
【作者】李见明；
【导师】孙振球；
【作者基本信息】中南大学，社会医学与卫生事业管理，2014，博士
【关键词】创新药物；临床试验；药物临床试验机构；药物临床试验质量管理规范；

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