冬凌草甲素对CYP450酶的影响及其机制研究

【摘要】一直以来,中草药作为日常生活的营养补充剂或临床实践中的治疗药物被广泛使用。然而,中草药与其他治疗药物联合使用时,其安全性在很大程度上是未知的。许多研究表明,中草药可以增加其联合使用的治疗药物所导致不良事件发生的风险。产生这一现象的主要原因是由于诱导或抑制药物代谢酶,从而导致被其代谢的治疗药物药代动力学特征发生改变。细胞色素P450酶(CytochromeP450,CYP450)是体内重要的I相代谢酶之一,主要分布于肝脏,肠道及肾脏等组织器官。其功能主要是将外源性或内源性物质转化为极性衍生物,使这些物质可与II相代谢酶或药物转运体结合进行下一步代谢,从而更易于排出体外。因此,CYP450酶的数量和活性直接影响药物在体内的代谢活化与外排。冬凌草甲素为唇形科香茶菜属(LamiaceaeRabdosia)植物冬凌草中分离出的贝壳杉烯二萜类物质,具有抗氧化,保肝及抗肿瘤等药理作用。其广泛的生物学活性和潜在的抗肿瘤作用,使冬凌草甲素成为常用的辅助治疗性植物提取物,与其它药物合用的机率越来越多。但关于冬凌草甲素对CYP450酶及其它代谢相关基因的影响暂无报道,因此当冬凌草甲素与其它治疗药物联合使用时是否存在潜在的药物-药物相互作用尚不清楚。本课题以研究冬凌草甲素对CYP450酶及其它代谢相关基因的影响为主要目的,进行了如下实验：(1)建立了表达核受体hPXR及CYP3A4启动子的荧光报告基因平台,对22种常用的中药单体化合物进行筛选,发现冬凌草甲素,川芎嗪,石杉碱甲具有较强的hPXR激活作用。(2)在人源化hPXR小鼠体内进行体内试验,观察冬凌草甲素对hPXR下游调控基因的表达及功能活性的影响。实验结果表明冬凌草甲素对Cyp3a11、Cyp2a4及Cyp2c家族的表达及活性均匀诱导作用。同时,电子供体POR的mRNA表达也有显著升高。(3)在LS174T细胞中对各主要的CYP450酶进行研究,发现冬凌草甲素可使CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和POR的mRNA表达水平显著升高,并可在细胞水平诱导CYP2A6、CYP2C9和CYP3A4的活性。(4)在C57BL/6小鼠体内对各主要的CYP450酶进行研究,发现冬凌草甲素可使Cyplal。Cyp1a2、Cyp2a4、Cyp2c37、Cyp2c39、Cyp2c40、Cyp2d9、Cyp2d22、Cyp2e1、Cyp3a11以及核受体CAR,PXR与电子供体POR的mRNA表达增加。同时,使Cypla,2a,2c,2d,2e,和3a家族代谢活性增强。综上所述,本课题首次从细胞分子水平到动物体内水平研究了冬凌草甲素对CYP450酶及相关基因的表达及功能活性的影响。为临床合理使用冬凌草甲素供了一定的理论依据。
【作者】张轶雯；
【导师】周宏灏；
【作者基本信息】中南大学，药学，2014，博士
【关键词】冬凌草甲素；CYP450酶；PXR；药物-药物相互作用；

【参考文献】
[1]张晓光,孙力,赵克.基于负载转矩滑模观测的永磁同步电机滑模控制[J].中国电机工程学报,2012,03:111-116+8.
[2]谢红霞.基于组件式GIS的环境管理信息系统开发[D].浙江大学,环境工程,2004,硕士.
[3]田小伟.哲学与政治：尼采政治哲学研究[D].西北师范大学,马克思主义哲学,2013,硕士.
[4]高慧.1948-1956年间《中国青年》的历史作用研究[D].华东师范大学,中共党史,2013,硕士.
[5]张辉.数据挖掘技术及其在公安工作中的应用研究[D].山东师范大学,2004.
[6]代伟.基质金属蛋白酶-9基因rs17577多态性与脑梗死的相关性研究[D].青岛大学,神经病学,2013,硕士.
[7]陈宝塔.嵌入式Linux车载智能终端的设计和研究[D].浙江工业大学,2007.
[8]李颖.基于RRBF神经网络的高炉热状态预测模型的研究[D].重庆大学,2004.
[9]周蓉.物联网技术在食品冷链物流中的应用参考模型[D].北京交通大学,2012.
[10]李爱华.转喻的感受质分析[D].哈尔滨理工大学,英语语言文学,2012,硕士.
[11]刘波,王凌,金以慧.差分进化算法研究进展[J].控制与决策,2007,07:721-729.
[12]任荣.活血化瘀通络中药对糖尿病大鼠胃轻瘫的作用及对Cx43、SP和神经型一氧化氮合酶的影响[D].河北医科大学,中西医结合临床（专业学位）,2013,硕士.
[13]马晓.不同轮胎模型对重型载货汽车整车性能仿真的影响分析[D].吉林大学,车辆工程,2013,硕士.
[14]李卫杰.新型耐热Al-0.2Sc-0.04Zr合金高温蠕变行为的研究[D].郑州大学,材料物理与化学,2013,硕士.
[15]吴率帅.锁定钢板和传统钢板治疗股骨骨折内固定断裂率的比较分析[D].河北医科大学,外科学（专业学位）,2013,硕士.
[16]徐江.泥石流流动特性数值模拟及综合治理模式研究[D].兰州理工大学,结构工程,2014,硕士.
[17]戴帅.微创激光心肌血管重建术的应用基础研究[D].合肥工业大学,课程与教学论,2004,硕士.
[18]刘益林,王介妮,曹磊昌,韩生.碳气凝胶复合材料在超级电容器中应用的研究进展[J].现代化工,2014,06:28-31.
[19]王辉,王贵斌,赵俊华,文福拴,李捷.考虑交通网络流量的电动汽车充电站规划[J].电力系统自动化,2013,13:63-69+98.
[20]刘敦楠,武亚光,何光宇,姜晓亮,张化清,邵滨,陈雪青,周双喜.区域电力市场多种交易关联问题[J].电力系统自动化,2006,14:30-35.
[21]石爱红.CuO-Fe_3O_4催化Ullmann反应及在若干黄酮全合成中的应用研究[D].兰州理工大学,应用化学,2014,硕士.
[22]杜东巍.社会支持视角下社会工作介入自闭症儿童家长的研究[D].吉林大学,社会工作,2013,硕士.
[23]王鹃鹃.通道树型交通体系运用于城市建筑综合体的适应性研究[D].西南交通大学,建筑设计及其理论（专业学位）,2013,硕士.
[24]左百瑶.格莱斯理论与翻译[D].华东师范大学,法语语言文学,2013,硕士.
[25]杜平超.泗县留守儿童成长状况调查报告[D].安徽大学,社会工作,2014,硕士.
[26]石友康.下一代网络研究的关键技术问题[J].电信网技术.2002(02)
[27]田葆栓,王克会.铁路特种货车的需求与发展[J].中国铁路.2003(07)
[28]薛原.连锁企业物流配送中心配送技术的研究[D].沈阳工业大学,控制理论与控制工程,2003,硕士.
[29]王一平.CYP19基因多态性与胆囊结石成因的相关性研究[D].遵义医学院,外科学,2012,硕士.
[30]赵姗.论《霍华德庄园》中福斯特的怀旧观和联结观[D].安徽大学,英语语言文学,2014,硕士.
[31]彭喆.基于故障修复的高可用数据仓库的研究[D].解放军信息工程大学,软件工程,2013,硕士.
[32]王星.基于混沌的嗅觉感受器模型及其特性研究[D].湖南大学,软件工程,2011,硕士.
[33]石劲松,肖成祥,王力,高雪梅,李少刚,徐飞.宝钢大客户通道系统设计与应用(上)[J].冶金自动化,2008,02:1-4.
[34]郭松矗.VANET下保护位置隐私查询和匿名认证的研究[D].安徽大学,计算机应用技术,2013,硕士.
[35]倪晓清.基于视觉与激光的移动机器人环境识别研究[D].苏州大学,机械设计及理论,2013,硕士.
[36]陈厉.大学校园文化建设与中西文化融会研究[D].郑州大学,思想政治教育,2013,硕士.
[37]金秀峰.多层密网支架数值模拟和血流动力学实验研究[D].首都医科大学,外科学,2014,硕士.
[38]郭聪聪.关于我国开征环境保护税的思考[J].特区经济,2014,09:194-195.
[39]李健鹏.高导热碳纳米螺旋环—石墨复合材料的制备与表征[D].天津大学,2014.
[40]肖雄.高炉煤气洗涤废水循环回用系统中絮凝剂的选用与缓蚀阻垢剂的研究[D].华中科技大学,建筑与土木工程,2013,硕士.
[41]唐树春.强夯法加固地基在大庆地区的应用[J].油田地面工程.1992(02)
[42]牟汶柏.优势视角下小组工作对“学业不良”留守初中生的干预研究[D].兰州大学,社会工作,2013,硕士.
[43]李红亮.板状电池X射线自动检测系统设计[D].中北大学,信号与信息处理,2013,硕士.
[44]统筹佛山日报记者陈伟鹏通讯员三宣撰文佛山日报记者梁楚欣通讯员晶科.创新创业项目奔着三水来![N].佛山日报,2014-11-10A07.
[45]余志敏.Au-TiO_2纳米复合物对鲁米诺电化学发光增敏的研究[D].苏州大学,分析化学,2012,硕士.
[46]刘晨云.广发银行信用卡信息系统建设的全面质量管理研究[D].兰州大学,工商管理（专业学位）,2013,硕士.
[47]朱朝辉.黑龙江省高中学业考试系统的设计与实现[D].黑龙江大学,软件工程,2012,硕士.
[48]刘画洁.我国核安全立法研究[D].复旦大学,民商法,2013,博士.
[49]张文双.对中国当代油画中符号化现象的解读[D].苏州大学,美术学,2013,硕士.
[50]赵晨茜.《左传》单音节反义动词研究[D].华中科技大学,语言学及应用语言学,2013,硕士.