探索非裔美国人外周血中预测类风湿关节炎影像学严重程度的标志物

【摘要】目的：类风湿关节炎(RheumatoidArthrtitis,RA)患者的临床表型从轻微关节炎症到严重关节破坏具有明显的个体差异。在疾病早期即出现关节侵蚀的患者往往更快进展为关节破坏、功能障碍甚至死亡早期接受积极强化和个体化的治疗,能在很大程度上限制关节破坏并减缓疾病进程。然而,目前人们对影响患者出现差异表型的因素理解不足,临床上也没有可靠的生物学标记物用于预测和识别快速发展成为严重关节破坏的高风险人群。探索影响RA疾病严重程度的因素在各种族尤其是非裔美国人群中的研究较少。因此,本研究的目的是通过检测非裔美国人外周血单个核细胞(PeripheralBloodMononuclearCells,PBMCs)中基因表达水平,探索预测RA影像学严重程度的生物标志物。方法：本研究分三个部分：(1)免疫相关基因表达谱分析。选取40名在病程和影像学严重程度方面具有极端表型的RA患者及20名健康对照者,采集外周血标本,用PAXgeneBloodRNAKit提取外周血中总RNA并通过AgilentRNA6000NanoKit检测RNA的质量和浓度,然后用High-CapacitycDNAReverseTranscriptionKits将RNA逆转录为cDNA,最后使用QIAGENRT2ProfilerPCRArraysSystem通过实时定量聚合酶链式反应(Quantitativereal-timePCR,qPCR)检测上述60个样本的免疫相关基因表达谱,并进行基因的信号通路富集分析；(2)小样本验证实验。根据关节破坏程度选取70名RA患者(分为轻、中、重三个组)及48名健康对照者,用同样的方法提取PBMCsRNA标本,并逆转录为cDNA,使用TaqMan(?)geneexpressionassays通过qPCR方法检测5个基因(Y干扰素受体1和2、趋化因子受体CXCR3、原癌基因MYC和FYN)的表达水平,分析基因表达与RA影像学严重程度的相关性；(3)大样本验证实验。选取580名关节破坏程度不同的RA患者及51名健康对照者,用同样的方法获得cDNA样本并采用qPCR检测基因IFNGR1和IFNGR2的表达水平,分析基因表达与RA影像学严重程度的相关性。该研究纳入的患者和对照者均来自“非裔美国人早期类风湿关节炎患者纵向评价联合项目(ConsortiumfortheLongitudinalEvaluationofAfrican-AmericanswithRheumatoidArthritis,CLEAR)”。RA患者的影像学严重程度由四肢的Sharp/vanderHeijde评分决定。结果：第一部分：(1)不同疾病严重程度的非裔美国RA患者具有不同的外周血免疫相关基因表达模式；(2)细胞因子信号通路、NF-κB通路、丝裂原活化蛋白激酶通路、T细胞受体通路、Toll样受体通路、TNF信号转导通路等与RA的严重程度密切相关。第二部分：(1)非裔美国RA患者外周血中IFNGR1,CXCR3,MYC和FYN基因的表达水平与RA影像学严重程度无明显相关性；(2)非裔美国RA患者外周血中IFNGR2基因表达水平与RA影像学严重程度显著相关,且其表达水平越高,疾病越严重。第三部分：(1)与健康对照组相比,IFNGR1和IFNGR2基因在非裔美国RA患者外周血中的表达水平显著升高；(2)IFNGR2基因表达水平与非裔美国RA患者的疾病严重程度密切相关,而IFNGR1与之不相关；(3)零膨胀负二项模型检验结果显示IFNGR2能预测非裔美国RA患者的影像学严重程度。结论：(1)不同疾病严重程度的非裔美国RA患者具有不同的外周血免疫相关基因表达模式；(2)IFNGR2基因可能成为非裔美国RA患者关节破坏严重程度的预测因子；(3)本研究结果为进一步探索IFNGR2的功能以及RA关节破坏的病理机制提供了重要线索。
【作者】唐琪；
【导师】孙林；陈进伟；
【作者基本信息】中南大学，内科学，2014，博士
【关键词】类风湿关节炎；非裔美国人；影像学严重程度；外周血单个核细胞；γ干扰素受体-2；

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