2型糖尿病相关的代谢组学和生物信息学研究

【摘要】摘要：本文主要介绍了本人博士期间在2型糖尿病及其相关的组学研究中的一些工作。2型糖尿病是一种受多因素影响、多发病因素的复杂代谢性疾病。采用多种组学方法对该疾病的研究能够为疾病的发病机制探索、疾病的早期诊断、药物疗效评估、作用机制阐述等方面的工作带来新的解决方案。糖尿病的临床特征为糖类、脂类、氨基酸等物质的代谢紊乱,因而采用代谢组学的方法研究糖尿病是非常合适的。本文首先使用代谢组学方法对2型糖尿病进行研究,研究的对象有相关的动物模型,也有基于2型糖尿病患者的体液样本。具体的研究工作包括：结合GC-MS分析技术和随机森林算法对AMPK基因敲除小鼠与健康小鼠的代谢产物进行检测分析,不仅发现了AMPK基因对小鼠糖类、脂类等的代谢影响,同时还发现不同性别AMPK基因敲除小鼠的代谢差异；利用构建的糖尿病小鼠模型,考察了经诺和龙和罗格列酮治疗不同周期的小鼠的代谢轨迹,两种药物的作用机制虽然不同,但是在代谢产物层面,两种药物对主要的糖尿病指标,血糖、血脂等都有明显的下降效果,同时各自又具有自身特异的代谢标志物；由于代谢组数据的复杂性,采用有效的数据分析和模式识别方法在代谢组学数据分析中是必不可少的,而选用随机森林算法,其不仅可以有效地发掘样本代谢产物中的差异,而且能够提供变量间的相互作用关系,帮助寻找潜在的生物标志物,同时在建模的过程中,得到样本与样本间的相似度分析,可视化的表征代谢谱的综合变化趋势。在2型糖尿病相关的生物信息学研究中,主要开展了GPCR翻译后修饰位点识别与淋巴细胞(T淋巴细胞和B淋巴细胞)抗原决定簇识别工作。胰岛素缺陷,包括胰岛素分泌缺陷、胰岛素p细胞受损等是2型糖尿病的主要发病因素和机制。胰岛素p细胞能整合营养物质、神经递质和激素相互作用,使得机体胰岛素处于一个稳定水平。神经递质和激素对胰岛素的调节作用主要是通过G蛋白偶联受体(GPCR)介导的信号传递系统,而GPCR的信号传导过程受到多种因素的协调和抑制,其中蛋白质翻译后修饰是其中较为重要的一种。因而本论文中分别用支持向量机方法、集成的支持向量机方法、随机森林方法对影响GPCR信号传导机制的磷酸化翻译后修饰、糖基化修饰、棕榈化修饰做了相关的研究,并取得了较好的预测结果。这些研究为阐明GPCR的信号传导机制、解释其与胰岛素分泌之间的作用关系提供有效地支持,而不同的翻译后修饰方式及其它们之间复杂的相互作用关系研究、相互作用网络的构建将是下一步工作的重心。前期的研究发现,2型糖尿病与胰岛慢性炎性、自身免疫有着紧密的联系。针对与2型糖尿病相关的免疫应答,本文开展了相关的研究工作。特异性免疫应答首先需要抗原决定簇对抗原的的特异性识别,并与其构成复合物传递至免疫细胞从而引发相应的免疫效应。对抗原决定簇的准确识别是阐述T淋巴细胞和B淋巴细胞介导的信号传导机制的首要工作。在本文中,将多肽序列的氨基酸物理化学性质与多肽的小分子性质相结合,构建了一种新的多肽序列描述方式,并将其应用到T淋巴细胞和B淋巴细胞抗原决定簇的识别工作中,取得很好的预测效果。最后,将这些代谢组学数据、生物信息数据和机器学习方法整合后,构建了一个多功能的在线预测网站,其中集成了本论文所构建的大部分模型、数据集。在今后的研究中,需要进一步完善蛋白质序列数据库,构建2型糖尿病相关的代谢产物数据库,实现数据的有效管理和模型的实时更新,为从系统生物学角度研究2型糖尿病的发病发展机制研究做出铺垫。
【作者】黄建华；
【导师】梁逸曾；
【作者基本信息】中南大学，分析化学，2014，博士
【关键词】2型糖尿病；代谢组学；生物信息学；算法研究；网站构建；

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