白介素受体-1相关激酶-M(IRAK-M)在NOD小鼠1型糖尿病发病中的作用

【摘要】摘要：1型糖尿病是一种器官特异性的自身免疫性疾病,其主要特征为T淋巴细胞介导的逐渐慢性破坏的胰岛β细胞,导致胰岛素分泌绝对不足,糖调节失控。在这一过程中,T淋巴细胞介导的适应性免疫起主要作用,然而固有免疫系统TLRs信号在致病过程中也起了重要作用。白介素-1受体相关激酶-M(IRAK-M)可以有效下调Toll样受体(TLRs)经髓样分化因子88(MyD88)下游的信号,降低炎症反应。IRAK-M分子的缺失不仅已被报道和败血症、哮喘、肺炎等疾病的发生有关,且和一些自身免疫疾病如系统性红斑狼疮、自身免疫型肠炎等的发生紧密相关。不同的TLRs对于1型糖尿病的影响已有很多报道,然而其下游IRAK-M分子对于1型糖尿病的影响未知。我们通过建立工RAK-M基因敲除NOD小鼠并观察其与野生型NOD小鼠1型糖尿病发病病程,发现工RAK-M敲除NOD小鼠1型糖尿病发病明显增快,起病明显提前,糖耐量显著降低并伴随有胰岛炎的增加和抗胰岛素自身免疫抗体的增加。通过机制方面研究,我们发现IRAK-M缺陷小鼠的抗原提呈细胞较野生型小鼠相比具有更为活化的免疫表型,其中树突状细胞和巨噬细胞的MHCII类分子以及协同刺激分子表达均增高,炎性细胞因子的分泌也增多,我们推测这很可能是IRAK-M缺陷小鼠1型糖尿病发病增快的重要原因。通过研究树突状细胞这一最具有代表性抗原提呈细胞,我们发现IRAK-M缺陷的NOD树突状细胞较野生型NOD树突状细胞相比,经TLRs刺激后多种炎性细胞因子分泌上调,内毒素耐受机制受损,并且经LPS刺激后NF-κB、MAPK信号通路的活化明显上调,并且可以更强地在体外和体内诱导致糖尿病性T细胞活化,协助致糖尿病性T细胞诱导免疫缺陷鼠自发1型糖尿病。这一项研究充分证明IRAK-M作为Toll样受体下游经MyD88信号通路的负性调节因子,在1型糖尿病的免疫耐受的诱导和疾病的保护中起到了重要作用。
【作者】谭启源；
【导师】周智广；LiWen；
【作者基本信息】中南大学，内科学，2014，博士
【关键词】Toll样受体；白介素-1受体相关激酶-M；1型糖尿病；抗原提呈细胞；树突状细胞；NOD小鼠；

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