涉及抑郁症的组蛋白乙酰化调控和文拉法辛的干预作用研究

【摘要】
【作者】刘丹；
【导师】周岐新；
【作者基本信息】重庆医科大学，药理学，2014，博士
【目的】研究慢性不可预见应激致大鼠抑郁症与组蛋白乙酰化及单胺递质系统和神经营养因子相关基因表达的关系，并探究文拉法辛的干预作用。
【方法】Sprague-Dawley雄性大鼠（8周龄，180-200g）80只，经筛选后被随机分为4组，对照组（controlgroup）、模型组（CUSgroup）、文拉法辛给药对照组（VLXgroup），文拉法辛给药模型组（VLX+CUSgroup）。采用孤养结合慢性不可预见应激（chronicunpredictablestress，CUS）建立大鼠抑郁模型，建模同时，文拉法辛（23.4mg/kg/d）及等体积溶剂被分别灌胃给实验大鼠。采用开场实验、强迫游泳实验、糖水偏爱实验评价大鼠抑郁行为；采用放射免疫法分析大鼠血清CORT含量；采用生物化学方法测定大鼠血清、皮层和海马中的MDA含量及SOD、CAT活力；以HE染色镜下观察大鼠海马病理学形态变化；以Real-timePCR测定大鼠下丘脑CRF，皮层及海马TH、TPH，海马BDNF、MAO-A、IDO、GSK-3β的mRNA表达；采用Western-blot检测大鼠下丘脑CRF,皮层及海马TH、TPH,海马aH3(K9)、aH3(K14)、aH4(K12)、HDAC5的蛋白表达。
【结果】1.第4周时，与对照组大鼠相比，模型组大鼠开场实验水平及垂直得分显著降低，强迫游泳不动时间明显延长。文拉法辛能明显增加CUS大鼠的开场实验得分，缩短强迫游泳不动时间，且对对照组大鼠无明显影响。与对照组大鼠相比，模型组大鼠海马CA2、CA3区细胞体积缩小；齿状回细胞出现明显的核固缩、核碎裂现象；文拉法辛给药能减轻CUS导致的海马神经细胞损伤。2.同对照组大鼠相比，模型组大鼠海马aH3(K9)、aH4(K12)表达明显降低，HDAC5表达明显升高；文拉法辛显著抑制CUS大鼠HDAC5过表达，显著增加aH3(K9)、aH4(K12)表达。文拉法辛对正常组大鼠无显著影响。3.同对照组大鼠相比，模型组大鼠皮层和海马的TH、TPH蛋白及mRNA表达普遍降低，海马BDNFmRNA表达显著下调，而海马IDO、MAO-A、GSK-3βmRNA表达显著升高；文拉法辛能明显增加CUS大鼠的TH、TPH及BDNF表达，降低MAO-A的表达。文拉法辛对正常大鼠无明显影响。
【结论】1.孤养结合慢性不可预见应激使大鼠产生明显的焦虑、绝望等抑郁行为，并导致其海马神经细胞病理学形态改变。2.其机制可能与孤养结合慢性不可预见应激导致HPA轴功能紊乱，氧化应激损伤，引起组蛋白乙酰化水平降低，继而影响单胺递质和神经营养因子相关基因的表达调控有关。3.文拉法辛抗抑郁作用至少可能与其改善HPA轴功能，纠正氧化-抗氧化应激失衡，提升组蛋白乙酰化水平，继而促进单胺递质及神经营养因子相关基因的表达有关。
【关键词】抑郁症；慢性不可预见应激；文拉法辛；组蛋白乙酰化；基因调控；

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