microRNA-150和microRNA-495在肿瘤发生中的作用及其机制研究

【摘要】微小核糖核酸(microRNAs,miRNAs)是一类内源性的非编码小RNA分子,长度大约为19-25个碱基。MiRNAs通过与信使RNA(messengerRNA,mRNA)的3’端非翻译区域(3’-untranslatedregion,3’-UTR)结合,抑制mRNA的翻译或者促进mRNA的降解,从而在转录后水平抑制基因表达。一般情况下,MiRNAs调控机体正常生理机能,比如发育、细胞增殖与分化、凋亡和应激反应等。近年来,在多种疾病中发现miRNAs紊乱表达,并且与疾病的发展密切相关,比如癌症。本文首先研究miR-150在肺癌中的作用。荧光实时定量PCR检测发现miR-150在肺癌组织中显著升高。生物信息学预测显示,SRC激酶信号抑制剂1(SRCkinasesignalinginhibitor1,SRCIN1)是miR-150的靶基因。相应地,SRCIN1蛋白在肺癌中表达下降,Src活性在肺癌中升高。荧光素酶报告基因实验证明miR-150可与SRCIN1mRNA的3’-UTR结合。在肺癌细胞系中过表达或抑制miR-150,可相应降低或升高SRCIN1蛋白水平,导致Src活性以及Src/FAK和Src/Ras/ERK信号通路的变化,最终影响肺癌细胞增殖和迁移能力。SRCIN1过表达质粒缺少3’-UTR,因此其表达不受miRNA调节,可回复miR-150对SRCIN1的抑制作用,解除miR-150对上述信号通路的影响和对肺癌细胞增殖和迁移能力的影响。另外,本文研究了JAM-A和miR-495对乳腺癌细胞转移的影响。首先,通过Transwell实验和划痕实验,证明JAM-A蛋白与乳腺癌细胞迁移能力成反比,过表达或者降低JAM-A蛋白水平会造成乳腺癌细胞迁移能力降低或者增强,表明JAM-A可调控乳腺癌细胞迁移。生物信息学预测显示JAM-A可能受miR-495调控,并利用荧光素酶报告基因实验证明miR-495与JAM-AmRNA的3-UTR结合。在MCF-7和MDA-MB-231细胞中过表达或者下调miR-495,导致JAM-A蛋白水平相应地降低或升高,造成细胞迁移能力的变化。同样,JAM-A过表达可回复miR-495对MCF-7细胞迁移能力的影响。综上所述,miRNAs紊乱表达与癌症密切相关,miR-150和miR-495分别在肺癌和乳腺癌组织中表达升高,影响肿瘤细胞的增殖和迁移能力,发挥原癌基因作用。这些研究进一步扩大了niRNAs在癌症中的作用方式,为研究和治疗癌症提供了新的方向。
【作者】曹鸣辉；
【导师】张辰宇；
【作者基本信息】南京大学，生物学，2014，博士
【关键词】miR-150；SRCIN1；miR-495；JAM-A；肺癌；乳腺癌；细胞增殖；细胞迁移；

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