FBXL3对近日节律作用机制的研究

【摘要】为了适应二十四小时的地球自转周期,几乎所有生物衍化出一套自主的节律系统,这就是生物钟。对大多数生物而言,生物钟是由转录水平的反馈环产生,而组成这些反馈环的基本元件就是时钟基因。在高等生物,生物钟是由多种不同层面的反馈环组成,这些不同的反馈环相互偶联形成类似网状结构,赋予高等生物生物钟的稳定性。因此时钟基因不仅仅是作为组成这些反馈环的基本元件,而且还很有可能成为连接不同反馈环的节点,这些潜在的节点对于多个反馈环具有调节作用。本论文着重研究的FBXL3分子就可能处在这样一个节点上2007年,几个不同的研究小组报道了Fbxl3基因的点突变导致小鼠生物钟异常,节律周期变长的现象,从而第一次认识到Fbxl3在生物节律中的重要作用。于此同时,生化数据表明,该基因编码一个含有F-box的蛋白,可以结合SKP1从而形成泛素系统的E3连接酶。FBXL3在体外可以非常强烈地结合时钟蛋白CRY1/2,并且可以引起其泛素化。在Fbxl3突变的细胞中,CRY蛋白似乎变得更加稳定,从而推测FBXL3在体内的主要功能是降解CRY,突变的FBXL3不能降解CRY,从而导致CRY蛋白的积累,引起周期的变长。但是由于哺乳类时钟的网状结构,单个时钟基因的突变往往造成的表型轻微,这也就提示了FBXL3的其它功能。通过遗传学的筛选,本研究发现Fbxl3和Rev-erbα基因的遗传学相互作用,进一步的分析表明FBXL3可以影响Rev-Erbα所招募的HDAC3转录抑制复合物的节律性,因此,FBXL3可以被认为是连接两个反馈环的节点,一方面通过调节CRY的降解来影响生物钟的主要反馈环,另一方面还直接影响了Rev-Erbα所代表的辅助反馈环。这也就近一步提高了对FBXL3蛋白功能以及生物钟反馈环之间的相互作用的认识。在另一组研究中,我们的研究还表明FBXL3不仅仅通过泛素化促进CRY蛋白的降解,与此同时还促进了BMAL1和CRY的结合,并且我们的研究证明这种结合对于BMAL1的转录功能至关重要。因此我们的研究拓展了人们对于FBXL3这个时钟蛋白的认识,也更好地解释了其缺陷导致的表型。当Fbxl3缺失或者突变时,一方面CRY不能降解,并且跟BMAL1的结合能力下降,从而导致BMAL1卜游转录收到抑制；另一方面,Rev-Erba所招募的组蛋白去乙酰化酶复合物也不能及时清除,引起周期的变长。因此本论文的研究揭示了FBXL3对生物节律的重要调节作用,也为将来治疗相关疾病提供了理论依据。
【作者】时广森；
【导师】徐璎；
【作者基本信息】南京大学，生物学，2014，博士
【关键词】Fbxl3；反馈环；生物钟；

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